U ovom ćete članku naučiti o djelomičnom agonizmu dopamina. Ovaj učinak najbolje ilustriraju Abilify (aripiprazol) i Rexulti (breksipiprazol). Ovi antipsihotični / atipični neuroleptici druge generacije izdvajaju se od svih ostalih atipičnih antipsihotika zbog različitog mehanizma djelovanja.
Po čemu se Aripiprazol razlikuje?
Većina druge generacije (atipičnih) antipsihotika blokira receptore D-2 (dopamin-2), ali također obično jednako toliko blokira 5HT-2a (serotonin-2a) receptore). Antipsihotici druge generacije poput risperidona, ziprasidona i paliperidona snažni su antagonisti dopaminskih D2 receptora, dok su klozapin i kvetiapin slabi D2 antagonisti.
Ovisno o endogenim razinama dopamina i signalnom statusu, aripiprazol može djelovati kao puni antagonist, umjereni antagonist ili djelomični agonist na dopaminskim D2 receptorima (D2R), u skladu s navodnom pristranom farmakologijom liganda.
Učinkovitost aripiprazola uglavnom se može pripisati ovoj kombinaciji djelomičnog agonizma / antagonizma na D2R i serotoninskim 5-HT1A receptorima, zajedno s antagonizmom na serotoninskim 5-HT2A receptorima.
Zašto se Aripiprazol klasificira kao atipičan?
Razlog je aripiprazol kliničko djelovanje: rizik od određenih neuroloških štetnih učinaka, poput epizoda akutne mišićne krutosti (distonija) ili nehotičnih abnormalnih poremećaja kretanja (diskinezija), nizak je, što ga pohvaljuje kao netipično; za razliku od antipsihotika s visokim rizikom za ovu vrstu štetnih učinaka, koji su klasificirani kao tipični.
Aripiprazol je djelomični agonist dopamina za razliku od antagonista ili blokatora dopamina kao većina antipsihotika prve generacije.
Antagonizam dopamina
Dopamin je jedan od neurotransmitera koji se nalaze na razini sinaptičkog prostora, prostora između neurona. Dopamin se oslobađa u sinaptičkom prostoru iz vezikula smještenih u predsinaptičkom neuronu, a zatim se veže za dopaminske receptore na razini postsinaptičkog neurona. Shvatite ovo kao tip efekta i zaključavanja kada su dopaminski receptori brave koje se otvaraju kad dopaminski "ključ" uđe u bravu.
Jedna od hipoteza o shizofreniji je da u određenim dijelovima mozga u sinapsi ima previše dopamina. Smatra se da su pozitivni simptomi shizofrenije rezultat svih tih "dodatnih" molekula dopamina koji se vežu za dopaminske receptore.
Dopaminski antagonisti vežu se za dopaminske receptore, čime blokiraju vezanje dopamina. I bez odgovarajućeg ključa, tj. Dopamina, brava se ne otvara; drugim riječima, kako se problem viška dopamina korigira na razini sinapse, ne proizlaze nikakvi štetni učinci (pozitivni simptomi).
Problem je ipak u tome što se blokada dopamina događa po cijelom mozgu, dok je višak dopamina u shizofreniji ograničen na određene dijelove mozga. Nadalje, u shizofreniji, dok su neki dijelovi mozga podložni prekomjernom dopaminu, drugi dijelovi zapravo imaju deficit dopamina.
Antagonisti dopamina ne blokiraju receptore samo na mjestima gdje ga ima previše, već i na mjestima gdje nema dovoljno dopamina.
Zbog toga ovi lijekovi, iako učinkoviti kod pozitivnih simptoma zbog blokiranja receptora u regijama mozga s previše dopamina, imaju tendenciju povećati negativne simptome, kognitivne probleme, kao i rizik od parkinsonizma kod pacijenata koji ih uzimaju, zbog blokiranja dopamina u regijama mozga gdje ima premalo dopamina. Potencijalno rješenje ovog problema je korištenje djelomičnih agonista.
Djelomični agonisti dopamina
Djelomični agonist dopamina je molekula koja se veže na receptor i djelomično ga aktivira. Razmislite o tome kao o ključu koji se nekako uklapa u bravu tako da se vrata mogu prevrtati, ali ne i potpuno otvoriti.
Učinak djelomičnog agonista dopamina manji je od punog učinka dopamina, ali više od potpunog nedostatka učinka, što se događa kada je receptor potpuno blokiran. Drugim riječima, djelomični učinak.
Ovaj djelomični učinak znači da će, ako ima previše dopamina oko aripiprazola (djelomični agonist dopamina) zauzimanjem prostora dopamina na receptorima i njihovom samo djelomičnom aktivacijom, zapravo svladati učinak viška dopamina.
To također znači da će se u situacijama kada ima premalo dopamina za aktiviranje svih dostupnih receptora aripiprazol zapravo vezati za nenastanjene receptore i njegov učinak, čak i samo djelomičan, sada se dodaje učinku dopamina u sinapsi za neto povećanje dopaminergički učinak sinapse lišene dopamina.
Da rezimiramo, aripiprazol kao djelomični agonist dopamina djeluje kao modulator dopaminskih učinaka. Kad je prisutan, smanjuje učinke i viška dopamina (smanjenjem djelovanja dopamina kada ga ima previše) i deficita (povećanjem djelovanja dopamina kada ga ima premalo).